Unicamp desenvolve novo tratamento contra câncer de pele

O câncer de pele não melanoma não é o tipo mais letal, nem o mais agressivo – mas é o de maior incidência no Brasil e traz consigo alto potencial estigmatizante. Tumor que atinge regiões expostas ao sol – como o rosto, orelhas, boca, braços, pernas e pescoço –, é geralmente tratado com o que os médicos chamam de “ressecção cirúrgica”, a remoção de uma parte ou da totalidade do órgão ou tecido atingidos, num procedimento que pode deixar cicatrizes ou resultar em mutilação.

“Muitas vezes, o paciente perde partes do nariz, das orelhas, ou fica com cicatrizes profundas na boca ou em outras partes do corpo, o que provoca uma pressão social muito grande”, diz o químico Pedro Paulo Corbi, coordenador do Laboratório de Pesquisas em Química Bioinorgânica e Medicinal (LQBM) da Unicamp. Há 12 anos, Corbi trabalha no desenvolvimento de uma molécula que, agora, após colaboração com a médica oncologista Carmen Silvia Passos Lima – coordenadora do Serviço de Oncologia Clínica do Hospital de Clínicas (HC) da Unicamp e do Laboratório de Genética do Câncer (Lageca) da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp – e com a farmacêutica Gisele Goulart, pesquisadora do Lageca, tem se mostrado altamente promissora no tratamento desse tipo de enfermidade.

A pesquisa chegou a um composto inovador, nascido da mistura de um complexo de prata combinado com um anti-inflamatório. Começou a ser testado em humanos no início deste ano e tem trazido perspectivas alentadoras para pacientes que necessitam de tratamento.

O carcinoma de células escamosas cutâneo (CCEC) é o segundo mais prevalente entre os cânceres humanos em todo o mundo. Tem origem nas células principais que compõem a epiderme, a camada mais externa da nossa pele, e ocorre devido a vários fatores, com destaque para a exposição aos raios UV – os raios solares.

O tratamento do CCEC de pequenas dimensões baseia-se na ressecção do tumor por cirurgia. Contudo, pacientes com CCEC avançado são frequentemente inelegíveis para cirurgia curativa ou radioterapia, já que estas podem causar anormalidades funcionais, desfiguração e problemas psicológicos. Esses pacientes são tratados com quimioterapia com cisplatina, que oferece benefícios clínicos modestos e toxicidade potencialmente grave.

Foi pensando numa solução alternativa que Corbi e Lima avaliaram novas moléculas contra o tumor que pudessem ter uso direto na pele, para evitar toxicidades. O objetivo inicial era apenas diminuir o tamanho da lesão. Com isso, o cirurgião teria uma área menor a ser retirada e, assim, poderia reduzir as sequelas.

O estudo que mais avançou avaliou os efeitos de um complexo de prata com o anti-inflamatório nimesulida – um composto que vem sendo chamado de AgNMS. Corbi explica que a prata tem sido utilizada para o tratamento de condições humanas desde a Antiguidade. Embora o uso do metal tenha sido empírico por muito tempo, hoje as aplicações racionais na medicina estão intimamente relacionadas à sua atividade antibacteriana. Mais recentemente, a literatura mostrou o potencial de complexos de prata em inibir células de câncer in vitro.

A farmacêutica Tuany Zambroti Candido, doutoranda do Lageca que atuou sob supervisão dos pesquisadores Carmen Lima, Ana Lucia Tasca Góis Ruiz e João Ernesto de Carvalho, deu continuidade ao estudo no Lageca e no Laboratório de Fitoquímica, Farmacologia e Toxicologia Experimental (LaFTEx) da Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da Unicamp, conta Carmen Lima.

O AgNMS foi testado em experimentos “in vitro” com várias linhagens de câncer, incluindo o CCE, e em células de pele saudáveis. Observou-se que o AgNMS inibiu a proliferação do CCE, mas não a das células saudáveis, o que indicou a seletividade de ação do composto.

Candido também conduziu experimentos “in vivo” em camundongos com CCEC tratados com a molécula acoplada a uma membrana de celulose bacteriana e um adesivo, produzidos pelos farmacêuticos Wilton Rogerio Lustri e Silmara Cristina Lazarini Frajácomo, pesquisadores da Universidade de Araraquara (Uniara). Foi observado que o AGNMS reduziu os tumores ou causou seu desaparecimento, sem efeitos tóxicos para os animais. O grupo concluiu que, juntas, a NMS e a Ag podem se tornar uma alternativa na luta contra o CCEC.

Corbi e Lima veem o futuro do experimento com otimismo. “A meta inicial era apenas reduzir o tumor, mas agora podemos ter como perspectiva a remissão total”, afirmam.

Imunoterápicos como o cemiplimabe já são indicados para o tratamento de pacientes com CCEC, diz Lima, mas seu custo elevado impede o uso para pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) do Brasil. “Para nós, o cenário ideal é buscar uma solução que evite a cirurgia, a quimioterapia e a imunoterapia”, dizem Corbi e Lima.

“O AgNMS em membrana bacteriana e adesivo é absolutamente inovador para o CCEC, e, por esta razão, há cerca de cinco anos, conseguimos duas patentes – uma nacional e uma internacional”, conta Lima. O estudo só não prosseguiu, diz ela, por falta de investimento. “A indústria não quer arcar com os custos do estudo clínico de fase I e de fase II. Eles querem o negócio pronto”, explica.

Etapas

O estudo do AgNMs passou pela etapa da pesquisa básica de desenvolvimento, que consiste na síntese da molécula; pela fase pré-clínica, que são os experimentos em células e animais, e agora está em avaliação na fase clínica, com experimentos em humanos, que consta das fases I e II.

O estudo de fase I tem como objetivo verificar se, em doses crescentes, o AgNMS causa toxicidade ao paciente, de modo a determinar a dose adequada a ser usada no estudo de fase II.

O estudo de fase I teve início neste ano, com a aplicação do composto em três pacientes com CCEC atendidos no Hospital de Clínicas da Unicamp, em cooperação com as médicas dermatologistas e pesquisadoras Aparecida Machado de Moraes e Renata Ferreira Magalhães, do Serviço de Dermatologia do HC da Unicamp.

Os pesquisadores contam que o AgNMS não foi aplicado como um creme comum, mas sim na forma de um dispositivo constituído por uma membrana de celulose bacteriana e um adesivo, a mesma utilizada no estudo em animais. Essa membrana funciona como um reservatório que libera o medicamento de forma controlada e contínua por várias horas. Além disso, também pode ter uma ação antibacteriana, já que protege a ferida de infecções durante o tratamento.

“Os resultados até agora foram promissores, com redução do tumor nos pacientes avaliados e ausência de toxicidade. Precisamos agora testar em um segundo grupo de pacientes, ainda na fase I do estudo, com dose maior do AgNMS, para verificar qual dose será menos tóxica para tratar os pacientes da fase II”, disse Gisele Goulart.

Um grupo de 20 a 30 pacientes com CCEC do HC da Unicamp fará parte do estudo de fase II, a ser desenvolvido ao longo do ano. Serão tratados com o AgNMS – em dose definida no estudo de fase I – em adesivo com membrana de celulose bacteriana.

Se reduções parciais ou totais do tumor forem observadas, o complexo poderá chegar ao mercado – após avaliação e aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

De acordo com Corbi, o avanço da pesquisa é decorrência direta da interação das pesquisas básica, pré-clínica e clínica no Centro de Inovação Teranóstica em Câncer, o CancerThera, que tem o apoio financeiro da Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e sede na Unicamp. O Centro reuniu toda uma cadeia de pesquisa para o desenvolvimento de fármacos e radiofármacos a serem utilizados no diagnóstico e no tratamento de câncer.

Com o objetivo de criar tratamentos inovadores, o CancerThera reúne especialistas em áreas da medicina, química, física, biologia, farmácia, matemática, entre outras, mantendo colaborações com instituições nacionais e estrangeiras.

Lima lembra que inúmeros pesquisadores e experimentos, ao longo de uma década, foram necessários para obter um tratamento potencial para pacientes com CCEC, o que, segundo ela, revela a dedicação de pesquisadores brasileiros. Há ainda que se considerar, diz, que os estudos em células e animais foram conduzidos com o apoio financeiro da Fapesp, e os estudos em humanos só foram retomados com apoio do CancerThera da Fapesp. “Foi a grande chance de darmos sequência ao estudo AgNMS em CCEC, reforçando a importância da agência de fomento para a pesquisa em inovação no Estado de São Paulo”, reforçou.