Quando submetido por muito tempo a uma dieta rica em proteínas e totalmente isenta de carboidratos, o organismo altera o “comando molecular” do fígado para manter o fornecimento adequado de energia, até mesmo durante o jejum. Por meio de experimentos com roedores, pesquisadores da da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) detalharam como essa adaptação metabólica funciona. Os resultados, divulgados em outubro no American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, fornecem indícios de como esses processos podem ocorrer, também, no organismo humano.
O trabalho é um desdobramento de uma linha de investigação iniciada na década de 1970 pelo endocrinologista Renato Helios Migliorini, da FMRP-USP. Naquela época, os pesquisadores observaram que urubus (aves carnívoras que consomem praticamente só proteína) conseguiam manter níveis normais de glicose no sangue mesmo após longos períodos de jejum.
E então surgiu a pergunta: como esses animais mantinham a glicemia estável sem ingerir carboidratos? A constatação desafiava um princípio clássico da fisiologia, segundo o qual a principal fonte de glicose é o carboidrato ingerido na alimentação. Se esses animais não tinham acesso regular a esse nutriente, seria necessário que o próprio organismo fabricasse o açúcar circulante e em quantidade suficiente para sustentar funções vitais, como a atividade cerebral.
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Segundo a professora Ísis do Carmo Kettelhut, do Departamento de Bioquímica e Imunologia da FMRP, a busca pela resposta começou pelo estudo do fígado. É nesse órgão que ocorre a chamada gliconeogênese, processo pelo qual o organismo fabrica glicose a partir de outras substâncias, como os aminoácidos derivados das proteínas. Experimentos posteriores com gatos e ratos alimentados com dietas hiperproteicas (ricas em proteína) confirmaram a mesma capacidade elevada de produção hepática de glicose, reforçando que se tratava de um mecanismo adaptativo presente também na fisiologia dos mamíferos, e não de uma peculiaridade das aves.
Anos depois, com o avanço das técnicas de biologia molecular, a equipe liderada por Kettelhut decidiu investigar o que acontecia dentro das células hepáticas. “Naquela época, não existiam ferramentas para entender os mecanismos moleculares envolvidos. Agora conseguimos mergulhar na célula e identificar quem regula essa via”, explica a pesquisadora.
Em um experimento mais recente, apoiado pela Fapesp, o pesquisador João Batista Camargo Neto (FMRP-USP) alimentou camundongos adultos com uma dieta composta por 86% de proteínas, 8% de gordura, 6% de mistura de sais e vitaminas e zero carboidrato durante 30 dias. Ao longo do período, foram monitorados peso, consumo alimentar e glicemia desses animais. Desde a primeira semana do estudo, os camundongos alimentados com a dieta hiperproteica apresentaram níveis de glicose mais baixos que os animais do grupo-controle (alimentados com uma dieta balanceada de proteínas e carboidratos), porém estáveis. E, quando foram submetidos a 12 horas de jejum, mantiveram a glicemia praticamente inalterada, enquanto os animais com dieta balanceada tiveram queda de aproximadamente 40%.
Troca de estratégia
De acordo com Camargo Neto, os testes moleculares revelaram uma mudança inesperada na forma como o fígado sustentava essa produção de glicose. No início da dieta, a produção de glicose era estimulada pelo glucagon, hormônio liberado quando o nível de açúcar no sangue cai. O glucagon ativa uma proteína chamada CREB, que induz a expressão de enzimas responsáveis pela gliconeogênese.
Mas, com o passar do tempo, mesmo com o glucagon elevado, essa via deixava de responder. “O fígado se torna resistente à ativação do glucagon. A via de sinalização é bloqueada”, explica o pesquisador. Esse fenômeno indica que o organismo não mantém o mesmo mecanismo de controle não mantém a ativação da neoglicogênese hepática (produção de glicose pelo fígado) pela ativação do glucagon, mas sim pela queda da insulina.
Por volta de 15 dias após a alimetação com a dieta hiperproteica ocorre a “troca de estratégia” do organismo e o fator de transcrição FoxO1 assume o comando da produção de glicose pelo fígado. “Fatores de transcrição são proteínas que entram no núcleo da célula e regulam a expressão de genes específicos. No caso, o FoxO1 ativa genes de enzimas responsáveis por transformar aminoácidos em glicose, ou seja, genes da via gliconeogênica. Diferentemente do CREB, ele depende da queda da insulina para atuar e os animais em dieta hiperproteica apresentam níveis mais baixos desse hormônio”, explica Kettelhut.
Essa mudança sugere que o organismo passa de uma resposta hormonal aguda, típica de situações de emergência metabólica (falta de carboidrato), para um controle crônico dos genes que comandam a produção de glicose. Trata-se de uma reorganização interna do sistema de regulação metabólica do fígado.
Os pesquisadores ainda não sabem responder por que motivo o organismo muda de estratégia para continuar produzindo glicose. Mas, entre as hipóteses, a equipe acredita que a transição pode representar uma economia energética ou uma forma de evitar sobrecarga constante das vias hormonais. “Ativar a via do CREB exige maior gasto de ATP. Talvez o organismo opte por um mecanismo mais econômico a longo prazo”, sugere Kettelhut, ressaltando que a hipótese ainda é especulativa.
Outro achado relevante foi o aumento da corticosterona, hormônio equivalente ao cortisol em humanos. Esse hormônio faz parte da resposta ao estresse metabólico e também estimula a produção de glicose. Quando os pesquisadores removeram cirurgicamente as glândulas adrenais (responsáveis pela produção desse hormônio), os animais em dieta hiperproteica perderam a capacidade de manter a glicemia durante o jejum. Isso indica que os glicocorticoides também são essenciais na adaptação metabólica a essa dieta.
O que acontece com humanos?
Apesar do interesse crescente por dietas ricas em proteína e restrição de carboidratos, os pesquisadores alertam que os resultados não devem ser automaticamente extrapolados para humanos. Não há estudos em pessoas submetidas a uma dieta totalmente isenta de carboidrato, como a usada no experimento. Além disso, há indícios de possíveis efeitos sobre outros órgãos, entre eles aumento do tamanho dos rins em modelos animais submetidos a alto consumo proteico. “Essa dieta que usamos no estudo não é palatável para o homem. E não há nenhum experimento feito em humanos com essas dietas”, pondera a pesquisadora.
Para Camargo Neto, o principal avanço do estudo está na compreensão detalhada da regulação molecular da gliconeogênese. Os resultados mostram que o metabolismo é dinâmico e adaptável e, diante da ausência prolongada de carboidratos, o fígado não apenas aumenta a produção de glicose, mas reorganiza seu sistema de comando para sustentar essa função no longo prazo.
“A via metabólica da gliconeogênese está desregulada em doenças como o diabetes tipo 2 e em alguns tipos de câncer. Entender quem controla esse processo poderá, no futuro, ajudar no desenvolvimento de novos medicamentos e de estratégias terapêuticas”, conclui.
