O câncer de pulmão, o mais comum e letal no mundo, vem sendo cada vez mais compreendido como uma doença genética complexa, associada a diferentes mutações que variam conforme fatores como tabagismo e etnia – um conhecimento fundamental para orientar o desenvolvimento e a aplicação de tratamentos mais personalizados. Agora, um estudo brasileiro realizou uma ampla análise do perfil genético de tumores e identificou que mutações do gene TP53 podem influenciar diretamente no prognóstico e na escolha da terapia a ser administrada.
A pesquisa avaliou os 20 principais genes associados ao câncer de pulmão em amostras tumorais de 1.131 pacientes atendidos no Hospital de Amor, nas unidades de Barretos (SP) e de Porto Velho (RO). Um dos diferenciais do estudo foi justamente o tamanho da amostra e a diversidade dos pacientes, provenientes de todas as cinco macrorregiões do país, incluindo uma parcela expressiva da Amazônia Ocidental, ainda pouco representada em pesquisas. Isso permitiu observar variações regionais e investigar também a influência da ancestralidade genética.
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“Não é um paciente selecionado para um ensaio clínico, é o paciente atendido no dia a dia da nossa instituição. Isso nos permite entender melhor o que acontece na vida real”, afirma o pesquisador Rui Manuel Reis, diretor científico do Instituto de Ensino e Pesquisa do hospital e um dos coordenadores do estudo. Segundo ele, esse tipo de análise amplia a aplicabilidade dos resultados e ajuda a orientar decisões médicas mais alinhadas à rotina real dos serviços de saúde públicos.
O estudo foi realizado com apoio da FAPESP, e os resultados foram publicados em abril na revista The Lancet Regional Health Americas.
Alterações relevantes
Hoje, o câncer de pulmão é um dos principais campos da oncologia de precisão, em que existem medicamentos direcionados a mutações em genes específicos. Pacientes com alterações em genes como EGFR, KRAS e AKL, por exemplo, já recebem terapias customizadas para essas mutações, mais eficazes do que a quimioterapia tradicional. Os dados do estudo mostram que 88% dos pacientes avaliados apresentam alguma alteração genética relevante no tumor, reforçando a importância dos testes moleculares no manejo da doença. As alterações mais presentes foram nos genes TP53 (58%), KRAS (25,6%), EGFR (20,6%) e ALK (6,6%).
No estudo, os pesquisadores identificaram, por exemplo, que mutações no TP53 foram mais frequentes em indivíduos com maior ancestralidade africana, algo alinhado a achados internacionais. O TP53 é um importante gene supressor de tumor, é por isso é conhecido como o “guardião do genoma”. Ele atua na defesa celular, reparando danos no DNA ou destruindo células mutadas. É o gene mais frequentemente alterado em tumores humanos, presente em cerca de 50% de todos os cânceres
Mais do que mapear essas alterações genéticas isoladamente, Reis ressalta que o ineditismo do estudo foi conseguir demonstrar que o perfil genético do tumor impacta na evolução da doença e na resposta ao tratamento. Os dados indicam que a presença de mutações no gene TP53 foi associada a pior prognóstico, especialmente entre pacientes que também tinham alterações no gene EGFR – um grupo que, em geral, se beneficia de terapias-alvo (tratamento oncológico com medicamentos projetados para atacar alterações genéticas ou moleculares específicas das células cancerígenas).
“Mesmo recebendo o tratamento mais moderno [terapia EGR-alvo], pacientes com mutações no TP53 evoluíram pior”, afirma o pesquisador.
Tradicionalmente, o TP53 não era usado para orientar decisões médicas nem era incluído nos laudos e nos prontuários dos doentes, mas o achado já começou a mudar a conduta do hospital. “Agora passamos a incorporá-lo em nossa rotina, porque descobrimos que essa informação pode ajudar a orientar a melhor escolha terapêutica. Ou seja, um paciente com mutação no EGFR e também no TP53 vai responder pior à terapia EGFR-alvo e poderá ser o candidato ideal para novos ensaios clínicos”, diz Reis. Com isso, o gene se destaca como potencial marcador de prognóstico e como guia para escolhas mais individualizadas no tratamento.
“A terapia-alvo continua sendo fundamental e a melhor escolha atualmente disponível, mas já começamos a ter pistas sobre como ajustar o tratamento conforme o perfil molecular do tumor do paciente”, afirma Reis.
Acesso ainda restrito no SUS
Apesar dos avanços da medicina genômica, o acesso a testes genéticos ainda é limitado no Brasil. Atualmente, esses exames não são financiados pelo Sistema Único de Saúde (SUS), o que dificulta a adoção da medicina de precisão. Recentemente, a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec) aprovou o financiamento isolado de verificação do gene EGFR, mas Reis ressalta que o resultado do estudo reforça a importância da análise de outros genes além desse.
“Sem um teste genético mais abrangente, o tratamento escolhido pode ser inadequado. E estamos falando de terapias caras, que podem variar de R$ 20 mil a R$ 40 mil por mês, e por isso precisam ser bem indicadas”, diz. Segundo ele, o custo de testes genéticos mais amplos pode girar entre R$ 2 mil e R$ 8 mil.
Na avaliação do pesquisador, os achados também têm potencial para orientar políticas públicas, ao indicar quais mutações são mais frequentes na população brasileira e, portanto, quais testes e terapias deveriam ser priorizados para evitar tratamentos menos eficazes.
Além disso, Reis destaca que o estudo abre novas frentes de investigação. Cerca de 12% dos pacientes avaliados não apresentaram mutações genéticas conhecidas, o que sugere a existência de outros genes envolvidos no desenvolvimento do câncer, ainda não identificados. “O próximo passo é ampliar o estudo, incluindo o genoma completo, para tentar identificar outros genes e entender o que acontece nesses casos”, afirma.
Outra perspectiva é o desenvolvimento de terapias-alvo voltadas diretamente ao gene TP53. Estudos recentes começam a apontar caminhos para reativar sua função, o que pode ampliar as opções de tratamento no futuro. “Se conseguirmos reativar esse gene por meio de novos fármacos, podemos mudar o cenário para esses pacientes”, diz Reis, para quem o principal impacto do trabalho está na integração entre pesquisa e prática clínica. “A pesquisa não fica só no papel. Ela já está sendo usada para melhorar o cuidado dos próximos pacientes”, conclui.
