Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) descobriram que doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson e esclerose múltipla podem ser ainda mais complexas do que já se sabe. A análise de dados de quase 600 amostras de sangue de pacientes com e sem essas doenças mostrou que os processos de neurodegeneração não se restringem ao sistema nervoso central, mas envolvem uma desregulação sistêmica em diferentes alvos.
“Fizemos uma análise sistêmica a partir dos autoanticorpos, proteínas de defesa [imunoglobulinas] que, por engano, atacam células, tecidos ou órgãos saudáveis do próprio corpo em vez de patógenos externos. Nesse estudo vimos que, diferentemente do que se pensava, nessas doenças um anticorpo não ataca apenas uma região específica da conexão entre os neurônios [sinapse], como um ladrão invadindo uma porta. Trata-se de um ataque sistêmico, como metralhar uma casa inteira”, explica Júlia Nakanishi Usuda, bolsista da FAPESP e primeira autora do estudo.
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O trabalho, publicado no periódico iScience, mapeou mais de 9 mil autoanticorpos a partir de bancos de dados públicos. Com os resultados, os pesquisadores sugerem que, em vez de focar em alvos moleculares isolados, as estratégias de tratamento dessas doenças deveriam priorizar o bloqueio da resposta autoimune de forma sistêmica. O estudo de ciência de dados ainda precisa ser confirmado em testes in vitro e in vivo, mas reforça um novo paradigma para o tratamento das doenças neurodegenerativas.
“Usamos como analogia uma casa cheia de portas e janelas em que se gastam todos os esforços para proteger e deixar trancada apenas uma delas [um alvo molecular como a beta-amiloide na doença de Alzheimer]. Mas acontece que o ladrão [o sistema imune desregulado] está armado com uma metralhadora disparando contra todas as outras portas. O ataque é sistêmico, dispara para vários alvos, atingindo as redes sinápticas de forma coordenada”, explica Otávio Cabral-Marques, professor da Faculdade de Medicina (FM) da USP e coordenador da investigação, apoiada pela FAPESP.
Sistemas imune e nervoso
Doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson e esclerose múltipla costumam ser entendidas como patologias estritamente relacionadas a acúmulos proteicos ou falhas neuronais locais.
O Alzheimer, principal causa de demência, afeta principalmente pessoas acima dos 65 anos e está ligado ao acúmulo de placas da proteína beta-amiloide no cérebro e emaranhados da proteína tau, levando à perda progressiva da memória e do raciocínio.
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O Parkinson, segunda doença neurodegenerativa mais frequente, também é mais comum em pessoas idosas, mas se manifesta por sintomas como tremores, rigidez, lentidão de movimentos, distúrbios do sono e depressão associados à agregação de outra proteína (alfa-sinucleína) e à degeneração de neurônios ligados à regulação de comportamento, emoção, cognição e funções motoras (dopaminérgicos).
Já a esclerose múltipla, mais frequente em mulheres jovens, resulta de inflamação autoimune que provoca a perda da bainha de mielina dos neurônios e neurodegeneração. Entre os sintomas estão quadros de fadiga, alterações cognitivas e neurite óptica, geralmente iniciando em surtos que aparecem e desaparecem (forma remitente-recorrente), podendo evoluir para uma doença progressiva.
“Apesar de terem causas e sintomas diferentes, as três doenças compartilham como eixo a desregulação neuroimune. Em todas elas, a neuroinflamação e a resposta imune são centrais para a progressão da doença. Por isso, estudar os autoanticorpos, as moléculas que atacam o próprio organismo, é essencial para entender como a imunidade influencia o sistema nervoso e contribui para o declínio neurológico”, afirma Usuda.
Marcadores da doença
Os pesquisadores identificaram “assinaturas dos autoanticorpos” nessas doenças que podem ser correlacionadas tanto ao estado imunológico quanto a danos neurológicos e sintomas específicos de cada uma das três enfermidades.
“A análise dos autoanticorpos nos permitiu mapear como atacam redes sinápticas e correlacionar sua presença com a falha em vias essenciais de sinalização dessas doenças. No caso do Alzheimer, por exemplo, geralmente associado à toxicidade das placas beta-amiloide, identificamos o papel sistêmico dos autoanticorpos. Isso reforça estratégias, apresentadas em estudos recentes com camundongos, que apontam melhora das conexões neurais quando há redução dos linfócitos B, responsáveis pela produção de anticorpos”, conta Cabral-Marques.
O artigo Integrative analysis reveals the autoantibodyome neuroimmune signature of neurodegeneration pode ser lido em: cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(26)00156-2.
